《投資者網(wǎng)》蔡俊

今年3月，證監(jiān)會(huì)推出四項(xiàng)重磅新政，業(yè)務(wù)覆蓋從上市到退市，從融資到投資，從審核到監(jiān)管。在資本市場(chǎng)的起點(diǎn)上市階段，監(jiān)管層將重點(diǎn)打擊過(guò)度融資、欺詐發(fā)行、財(cái)務(wù)造假、粉飾包裝等。?

對(duì)醫(yī)藥公司而言，很多申請(qǐng)企業(yè)還未有上市藥品，因此財(cái)務(wù)造假的可能性很低。不過(guò)，監(jiān)管層在推出新政時(shí)強(qiáng)調(diào)“申請(qǐng)上市公司數(shù)據(jù)真實(shí)性、經(jīng)營(yíng)合規(guī)性的自查核查”。因此，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)成了核查的關(guān)鍵。據(jù)Wind不完全統(tǒng)計(jì)，目前有三家藥企還在申請(qǐng)上市階段，包括中止審查、通過(guò)審核等。?

藥品因關(guān)系到老百姓治療，整個(gè)臨床試驗(yàn)的過(guò)程復(fù)雜且周期長(zhǎng)。其中，招募患者的工作是重中之重。整個(gè)流程，由企業(yè)聯(lián)系醫(yī)院，由醫(yī)院做患者招募，跟蹤記錄在研藥品的成效，進(jìn)而反饋給企業(yè)分析。醫(yī)院可以是一家和多家，多家需指定一家作為主要的研究機(jī)構(gòu)。?

在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)（下稱“臨床登記平臺(tái)”）上，詳實(shí)記錄了每家醫(yī)藥企業(yè)的臨床進(jìn)展、參與醫(yī)院、主要研究機(jī)構(gòu)、入組患者的規(guī)模預(yù)期和實(shí)際情況等。如果招股書是企業(yè)IPO的門面，那么臨床登記平臺(tái)就是一道暗門。?

透過(guò)這道暗門，可窺見各家擬上市企業(yè)的眾生相。有入組人數(shù)與登記平臺(tái)不匹配的，也有主動(dòng)終止項(xiàng)目又重新發(fā)起，還有信息一致但許久未獲批上市。排隊(duì)企業(yè)有沒有臨床數(shù)據(jù)的瑕疵，我們來(lái)揭開神秘面紗的一角。

入組數(shù)據(jù)是否真實(shí)？?

監(jiān)管重拳出擊不久，首個(gè)終止IPO的醫(yī)藥企業(yè)出現(xiàn)。?

6月29日，上交所公告長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)及保薦人中信證券撤回發(fā)行上市申請(qǐng)。該企業(yè)主營(yíng)呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)，長(zhǎng)期處于虧損狀態(tài)，因此采用科創(chuàng)板第五套上市標(biāo)準(zhǔn)，即市值高于40億元、業(yè)務(wù)或產(chǎn)品經(jīng)過(guò)有關(guān)部門批準(zhǔn)、取得階段性成果等。?

實(shí)際上，長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)有過(guò)兩次闖關(guān)科創(chuàng)板的記錄。2021年，該企業(yè)首次撤回上市申請(qǐng)，隨后于2023年二次闖關(guān)。終止上市后，市場(chǎng)猜測(cè)撤回原因與“科創(chuàng)板定位”有關(guān)。監(jiān)管層在問(wèn)詢函中，曾要求企業(yè)定位問(wèn)題，指出其在研產(chǎn)品進(jìn)展緩慢，研發(fā)投入相對(duì)較少等。?

對(duì)此，長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)回應(yīng)核心的在研產(chǎn)品沙美特羅替卡松吸入氣霧劑預(yù)計(jì)2026年獲批上市，此前受公共衛(wèi)生事件影響延遲了臨床入組，“截至2023年11月30日，已完成臨床試驗(yàn)入組360例”。?

然而，臨床登記平臺(tái)顯示，長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)的上述試驗(yàn)“尚未招募”入組患者，首次公示時(shí)間為今年5月，參加機(jī)構(gòu)為長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院，目標(biāo)入組48人。企業(yè)所提到的360例入組，確實(shí)有個(gè)相關(guān)試驗(yàn)，首次公示時(shí)間為2021年9月，共33家醫(yī)院參加，主要研究單位是廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，但360例只是目標(biāo)入組，實(shí)際入組僅1人。?

長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)的回復(fù)與臨床登記平臺(tái)的信息存在出入，有企業(yè)登記滯后的可能。不過(guò)，招募360例患者并非小數(shù)，且企業(yè)在后續(xù)試驗(yàn)中也更換了主要研究醫(yī)院。其中有什么故事，可能伴隨企業(yè)終止上市，將隱匿于世。?

在研藥品到底幾時(shí)獲批?

同為創(chuàng)新藥企申請(qǐng)科創(chuàng)板，同為中信證券保薦，必貝特的上市命運(yùn)還在等待落槌。?

2023年1月，主營(yíng)抗腫瘤、自身免疫疾病等藥品的必貝特通過(guò)監(jiān)管層會(huì)議審核，目前還未獲得注冊(cè)批文。根據(jù)科創(chuàng)板上市委員會(huì)要求，該企業(yè)需在后續(xù)材料中補(bǔ)充說(shuō)明在研產(chǎn)品的市場(chǎng)空間、競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)等。?

2023年5月，必貝特披露回復(fù)函，其在研的核心產(chǎn)品BEBT-908，復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的適應(yīng)癥預(yù)計(jì)今年上市，另兩個(gè)適應(yīng)癥預(yù)計(jì)2025年上市。?

在臨床登記平臺(tái)上，上述預(yù)計(jì)今年上市的適應(yīng)癥有重大調(diào)整。必貝特先“主動(dòng)終止”項(xiàng)目后重新發(fā)起，試驗(yàn)狀態(tài)是“進(jìn)行中”。兩次記錄中，研究機(jī)構(gòu)均為中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，目標(biāo)入組患者均為75人，已入組2人。?

換言之，必貝特調(diào)整項(xiàng)目登記后，得重新經(jīng)歷部分臨床試驗(yàn)的內(nèi)容。考慮到入組患者與目標(biāo)有較大差異，BEBT-908能否在今年獲批，存在更大不確定性。?

值得注意的是，2021年必貝特與天士力簽訂協(xié)議，授予后者包含BEBT－908在內(nèi)的三個(gè)產(chǎn)品權(quán)益，如在中國(guó)大陸區(qū)域內(nèi)的商業(yè)化優(yōu)先談判及引進(jìn)權(quán)等。天士力還是該企業(yè)的股東，雙方曾簽署股權(quán)回購(gòu)協(xié)議，后終止條款。?

而且，通過(guò)審核不是萬(wàn)事大吉，因?yàn)槭袌?chǎng)上已有先例。?

2023年1月，新通藥物通過(guò)科創(chuàng)板上市委審核，并于4月提交證監(jiān)會(huì)注冊(cè)并生效。該企業(yè)有1款上市藥品，另有多款處于臨床研發(fā)階段。?

從注冊(cè)生效到發(fā)行，相關(guān)法規(guī)規(guī)定有效期為12個(gè)月。因此，今年4月新通藥物成了過(guò)期失效的擬上市公司。其中緣由，該企業(yè)沒有相關(guān)聲明。?

需要指出，新通藥物是按照科創(chuàng)板第五套上市標(biāo)準(zhǔn)申請(qǐng)，因此在研產(chǎn)品的和臨床試驗(yàn)的含金量至關(guān)重要。根據(jù)招股書，該企業(yè)的甲磺酸帕拉德福韋片已完成臨床三期的核心階段并已提交Pre-NDA會(huì)議溝通申請(qǐng)。?

在臨床登記平臺(tái)上，上述藥品的臨床試驗(yàn)已全部完成入組，共有58家醫(yī)院參與研究，吉林大學(xué)第一醫(yī)院擔(dān)任主要機(jī)構(gòu)；目標(biāo)入組900人，實(shí)際入組912人。截至目前，藥品還未獲批上市。

臨床卡住多輪上市申請(qǐng)?

臨床數(shù)據(jù)之所以關(guān)鍵，在于擬上市的創(chuàng)新藥企大多未盈利，且采用第五套上市標(biāo)準(zhǔn)。因此，臨床數(shù)據(jù)披露的真實(shí)性、有效性才成為關(guān)鍵。

今年初，愛科百發(fā)和保薦人中信證券向上交所申請(qǐng)撤回上市申請(qǐng)材料。該企業(yè)主營(yíng)賽道兒科疾病、呼吸系統(tǒng)疾病，以及肺部疾病等，尚未有獲批上市藥品，2021年還曾計(jì)劃上市港交所。?

根據(jù)招股書，愛科百發(fā)的核心在研藥品AK0529于2022年12月被受理上市申請(qǐng)。回復(fù)函中，該企業(yè)預(yù)計(jì)藥品將于2023年下半年獲批上市。同年5月，愛科百發(fā)還與合全藥業(yè)達(dá)成合作，后者負(fù)責(zé)AK0529在國(guó)內(nèi)上市后的商業(yè)化生產(chǎn)供應(yīng)。?

萬(wàn)事俱備，但獲批的東風(fēng)沒有等來(lái)。終止上市時(shí)，AK0529仍未獲批。在臨床登記平臺(tái)上，今年3月該藥公開新一輪臨床試驗(yàn)進(jìn)度，首都醫(yī)科大學(xué)兒童附屬北京兒童醫(yī)院是主要機(jī)構(gòu)，共有16家醫(yī)院參加，目標(biāo)入組100人，但“尚未招募”。?

實(shí)際上，愛科百發(fā)的AK0529是從外部引入的藥品，2014年由羅氏授予其全球權(quán)益。不過(guò)，該企業(yè)原兩名首席醫(yī)學(xué)官在上市過(guò)程中離職，且曾有過(guò)份額較大的股權(quán)激勵(lì)。監(jiān)管層注意到這點(diǎn)，要求企業(yè)做出解釋，后者回復(fù)在現(xiàn)任研發(fā)團(tuán)隊(duì)的支持下，前兩任離職對(duì)臨床研究能力不構(gòu)成重大不利影響。?

當(dāng)然，折戟兩次上市并非代表企業(yè)無(wú)緣資本市場(chǎng)，因?yàn)槭袌?chǎng)上有一個(gè)不斷勇闖的先例。?

今年3月，國(guó)創(chuàng)醫(yī)藥在上海證監(jiān)局辦理上市輔導(dǎo)備案。2023年底，該企業(yè)終止創(chuàng)業(yè)板上市，此番再戰(zhàn)資本市場(chǎng)，輔導(dǎo)機(jī)構(gòu)仍為民生證券，未披露上市板塊。?

根據(jù)此前的招股書，國(guó)創(chuàng)醫(yī)藥主營(yíng)化藥制劑、原料藥、中間體及中成藥。與扎堆科創(chuàng)板的創(chuàng)新藥企不同，該企業(yè)已有穩(wěn)定的收入來(lái)源，但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)較為單一，核心產(chǎn)品還納入國(guó)家集采，因此外界認(rèn)為盈利可持續(xù)性是上次終止的主因。?

如何破除外界疑問(wèn)，加速研發(fā)藥品上市是解決方案。自2016年后，國(guó)創(chuàng)醫(yī)藥還未有新藥申請(qǐng)。在臨床登記平臺(tái)上，該企業(yè)有兩個(gè)在研產(chǎn)品臨床研究中，均顯示“尚未招募”，合計(jì)60人目標(biāo)入組，上海同仁醫(yī)院和吉林大學(xué)第一醫(yī)院參與。?

A股上市監(jiān)管趨嚴(yán)，還令不少創(chuàng)新藥企心生想法，港交所又成了新方向。?

今年6月，藥捷安康向港交所遞交招股書。該企業(yè)的研發(fā)管線覆蓋腫瘤、炎癥及心臟代謝疾病，還未有商業(yè)化藥品，最后一輪融資時(shí)估值達(dá)45.9億元。?

在臨床登記平臺(tái)上，藥捷安康有七條管線，但基本處于臨床早期階段。核心的在研產(chǎn)品TT-00420，由北京腫瘤醫(yī)院擔(dān)任主要研究機(jī)構(gòu)，共32家醫(yī)院參與；目標(biāo)入組50人，已入組1人。

無(wú)論是科創(chuàng)板還是創(chuàng)業(yè)板，或者是港交所，創(chuàng)新藥企能否憑借緩慢的在研藥品定位科創(chuàng)屬性，并實(shí)現(xiàn)上市融資，監(jiān)管層和市場(chǎng)會(huì)給出答案。（思維財(cái)經(jīng)出品）■